性機能とホルモン療法の影響に配慮が必要

（Lancet Oncology誌　2019年3月号）

昨今の医療のトピックに「治す医療から支える医療へ」がある。
英国・リーズ大学のAmy Downing氏らは、英国のがん登録データベースを活用し、前立腺がん患者の健康関連QOLについて、後ろ向きの集団ベース研究を行った。
健康関連QOLは、限局がんと進行がんでは、大きく異なってはいないが、性機能障害のスコアは全般的に非常に低く、ホルモン療法を受けた患者は、ほてり、活力低下、体重増加、疲労などの問題を抱えていることを明らかにした。
発表者は次のようにまとめている。

「性機能障害がよくみられるが、ほとんどの男性は有益な介入や支援を提供されていない。性機能リハビリの改善やアンドロゲン除去療法の影響を軽減するための対策が必要だ」

調査対象：
前立腺がん診断後18～42ヵ月の男性を特定し、郵送によるアンケート調査を行い、以下の協力を得ることができた。
35,823例（StageⅠ/Ⅱ：63.8%, StagはⅢ：23.4%, StageⅣ：12.8%）


◆性機能障害はStageに関係なくスコアは非常に低いのが一般的で、この状態についてなんらの介入もなく放置されている患者は半数以上存在する（55.8%）

　性機能障害を有する割合：81%(80.6～81.5%)　 *(  )内は95%信頼区間（以下共通）

　
◆ホルモン療法（ADT）を受けている患者と受けていない患者で下記の項目を比較したところ、中程度～重大な問題があると報告した。
　　
　　　　　　　ホルモン療法：有　　　 　ホルモン療法：無　
　ほてり　　　30.7% (29.8～31.6%)　　 5.4% ( 5.0～ 5.8%）
　活力低下　　29.4% (28.6～30.3%)　　14.7% (14.2～15.3%)
　体重増加　　22.5% (21.7～23.3%)　　 6.9% ( 6.5～ 7.3%)

◆一般的な健康関連QOLの自己評価は、
　下記の5項目の健康状態をそれぞれ5段階で評価するEQ-5D-5Lを用いた調査を行ったところ、
　　・移動の程度、・身の回りの管理、・日常の活動、・痛み/不快感、・不安/うつ
　StageⅠ～Ⅲでは類似、Ⅳでわずかに低下していた。

ホルモン療法が効かなくなる理由

「難治性前立腺がんの診断・治療の新たな標的「PSF」発見」　東京都健康長寿医療センター

ホルモン療法が効かなくなり、去勢抵抗性がん（CRPC）となると、アンドロゲン受容体の異常増加やAR-V7（悪玉変異体）の異常発現（20倍ぐらい）が見受けられる。その発生機序は不明なままだったが、このたび、その司令塔を担っているのがPSFとそのパートナー役であるNONOが、RNAの成熟に重要なタンパク質群を制御することにより、異常なホルモン受容体タンパク質の産生や悪玉変異体V7の出現に至ることを解明した。PSFやNONOが治療後の再発や生存率を予測する診断マーカーとなることを発見した。また、動物モデルの実験では、PSFを抑制することでホルモン療法の効かない難治性の前立腺がんに対して治療効果を示すことも明らかにした。同研究グループでは、その機能を阻害する創薬候補の開発も進めている。

「これは、従来にない方面からの治療薬へのアプローチであり、前立腺がん治療のブレイクスルーとなる可能性が考えられる」と研究グループは述べている。

プレスリリースはこちらです。　　　　　　　　　　　http://www.tmghig.jp/J_TMIG/images/press/pdf/press20170912.pdf

上記の記事に関連してこのような発表もみつかりました。

科学雑誌「Nature Communications」オンライン版に発表　2015年9月25日

東京大学大学院医学系研究科抗加齢医学講座の井上聡特任教授と同医学部附属病院老年病科の高山賢一助教らの研究グループは、アンドロゲンレセプターの活性化など、前立腺がんのホルモン療法に対して獲得される耐性について、その仕組みをエピゲノムの観点から世界で初めて明らかにしました。

エピゲノムが分からないと理解がしずらいので、その補足説明しておきます。
DNAの塩基配列情報全体のことをゲノムと称し、ヒストンというタンパクに巻きつく形で圧縮され、細胞の核内に収納されています。エピゲノムすなわちメチル化・アセチル化というヒストン修飾がDNAに加わることにより、表現型や遺伝子発現量を変化させ、DNAのどの遺伝子を働かせるかをコントロールしています。様々な外部の環境変化が細胞にシグナルとして伝わり、特定の酵素群がエピゲノムの作用に影響を及ぼします。ヒトの体は60兆個の細胞からなり、そのすべてが同じDNAをもっているのに、体の部位によって違う細胞になるのは、エピゲノムによりゲノムDNAの情報が的確にコントロールされているからです。

ホルモン療法に対する耐性を獲得した場合、マイクロRNA-29の発現は活性化されています。それによりDNA修飾を担うTET2遺伝子の発現を抑制することで、細胞内のエピゲノム状態を変化させ、前立腺癌関連遺伝子群が活性化されることを見出しました。このエピゲノム状態の変化が、癌関連遺伝子の発現やアンドロゲンレセプターを活性化し癌悪性化の鍵として関わっていることがわかりました。

井上特任教授は次のように説明をしています。

「前立腺癌細胞がホルモン療法に対する耐性を獲得したマウスに、マイクロRNAの働きを抑制する薬剤を投与すると、ホルモン療法の効き目が高まりました。実際に前立腺癌を患っている患者さんの細胞で発現されているマイクロRNAの量を分析したところ、マイクロRNAの発現が高いほど前立腺癌を再発しやすいこともわかりました。」

　

特筆すべき薬物療法（20年間で）

ここ20年ほどの間で（1990年代半ば以降で）特筆すべき薬物療法が3つある。

①グリベック（一般名イマチニブ）は、ある特定の白血病の原因になる異常な酵素を標的にする薬剤だ。この薬のおかげで米国ではこの白血病による死亡件数が半分以上減り、年間で1000件を下回るようになった。

②ハーセプチン（一般名トラスツズマブ）は主に乳がんの治療に用いられる薬剤で、細胞の増殖を促す特定の受容体に作用する。乳がん患者のうち15％から20％はこの特定の受容体が多いがんだとされている。2014年の研究によると、乳がんの10年生存率は75％から84％に上昇した。この薬剤は年間で米国の女性を数千人規模で救っている。

③ヤーボイ（一般名イピリムマブ）は進行性黒色腫を攻撃する免疫細胞を増やす作用がある。がん専門医はこの効果を称賛している。進行性黒色腫の5年生存率はこの薬剤を用いなければ5％にも満たないが、この薬剤を投与すれば20％台になる。治療は不快感を伴うが、これで完治する患者もいる。

4番目の画期的な治療法になるかもしれないのは、同じく免疫療法に用いられるキートルーダ（一般名ペンブロリズマブ）かもしれない。この薬剤がもっと早くできておれば、皮膚がんが他の部位にも転移したカーター元大統領の治療に役立った可能性もある。

メルビン・コナー博士（エモリー大学 人類学部&神経科学・行動生物学プログラム教授）
ウォール・ストリート・ジャーナル(WSJ) 2016年03月23日 寄稿文より抜粋

リバビリンの併用でドセタキセルの効果が復活か

日本泌尿器科学会（2015）　慶応大学：小坂威雄先生

ホルモン療法の効かなくなったがん(CRPC)に対しては、ドセタキセルを用いることが多いが、それもやがて効果がなくなってきます。
そのような状態のがん細胞では、遺伝子の働きに変化が見られることが多く、その遺伝子変化を打ち消す薬を、3000種の既存薬の中から探したところ、９種類の候補が見つかった。
さらに、マウス実験で候補を絞ってみると、Ｃ型肝炎の抗ウイルス薬「リバビリン」が浮上してきた。
ドセタキセルの効かなくなった患者５人に、リバビリンを併用した臨床試験を行ったところ、
ＰＳＡの奏功が２人に見られ、うち１人は骨転移が消えた（画像診断による）という。
ドセタキセルにリバビリンを併用することで、抗がん剤が効きにくくなったがんを、再び効くがんに巻き戻す（Re-programing）効果があると思われる。

リュープリンに６ヶ月（24週間）製剤が誕生

ホルモン療法の代表的な薬の一つ、「リュープリン（LH-RHアゴニスト）」には、これまで4週と12週の持続製剤はありましたが、このたび新たに、24週間持続製剤である「リュープリン®PRO注射用キット22.5mg」が、厚労省の承認を取得した。
注射１本で半年間薬効が持続するわけです。病院通いの回数が減るのと併せ、費用もおそらく割安となるはずです。
　武田薬品のプレスリリースはこちらから。
　http://www.takeda.co.jp/news/2015/20150928_7142.html

アビラテロン（ザイティガ）に「重大な副作用」

去勢抵抗性前立腺がん（CRPC）の治療薬 アビラテロン（ザイティガ）で、因果関係が否定できない劇症肝炎・肝不全が５例（うち１例は死亡）が確認されたことを受け、厚労省医薬品食品局は2015年７月７日、医療用薬の添付文書の「重大な副作用」に「劇症肝炎、肝不全」を明記するよう日本製薬団体連合会に通知した。
アビラテロンの使用時に、血液検査で通常良く見られる副作用は、AST（GOT）増加、ALT（GPT）増加、低カリウム血症等で、これらの低減のためにもプレドニゾロン（ステロイド）との併用が原則とされている。
従来より添付文書に記載されていた重大な副作用は、心障害、肝機能障害、低カリウム血症、血小板減少、横紋筋融解症など。
肝機能障害については、患者選択基準でも、重度の肝機能障害者には「禁忌」、中程度の肝機能障害者には「慎重投与」とされてきたが、劇症肝炎・肝不全を「重大な副作用」に明記することにより、より一層の注意を喚起するもの。

「これでいいのか、日本のがん医療」

シカゴ大学内科・外科教授　中村祐輔氏　特別講演
於：東京大学医科学研究所　（2015/2/18）

A：画期的な新薬が生まれにくい土壌
　近年、政府によって「ドラッグ・ラグ解消策」が行われてきたが、
　恩恵を受けたのは海外の製薬企業。　
　国内での創薬を促し、もっと国際競争力を付ける施策に力を入れるべき。

B：「標準治療」という名の「マニュアル療法」
　病気を見て患者を診ない「マニュアル医療」が横行しているが、
　エビデンスの重視とは「標準治療」の枠にとらわれることではない。
　患者によって望む治療や、終末の迎え方が異なるのは当然であり、
　臨機応変により添う姿勢が必要だが、実際はガイドラインに書かれていない段階になると、
　自分の責任は終わったと勘違いする医者が多い。

C：癌免疫療法急進展への対応
　癌免疫療法では、体内で癌細胞を守ろうとする免疫系統を抗体で無力化することが肝要。
　抗体薬による臨床効果は癌細胞での遺伝子変異が多いほど強まり、
　変異の数と治療効果が有意に比例する。
　しかし、効果を適切に見極めるには時間を要する。

D：致命的に遅れた「医療のオーダーメイド化」
　遺伝子変異別の診断や投薬を行うゲノム医療には薬剤の効率利用や副作用回避、
　無駄な医療を省くなど大きなインパクトがある。
　仏国では既に、遺伝子検査を受けなければ特定の治療薬が使えないという施策が採られ、
　米国や韓国では10万円台で遺伝子を解析する機器の導入が相次いでいる。
　日本でも早急にゲノム医療の重要性を意識した国策を進めねばならないが、
　現段階では欧米に比べてはるかに遅れている。

双極性アンドロゲン療法（bipolar androgen therapy）

 「Science Translational Medicine」2015年1月7日号

前立腺がん細胞にとってアンドロゲン（男性ホルモン）というのはいわば「餌」。
その「餌」を奪って前立腺がん細胞を弱らせるというのがホルモン量の定番だが、それを続けているとやがてCRPC（去勢抵抗性前立腺がん）となり、アンドロゲンがほとんどなくても生きていけるしぶといがん細胞に変質する。

しかし、CRPC患者に常識では禁避ともいえるテストステロン（アンドロゲンの95％は精巣で作られるテストステロン）を与えるという大胆な臨床試験を行ったグループが居た。
ワシントン大学のMichael Schweizer氏、ジョンズ・ホプキンス大学のSamuel Denmeade氏らのグループで、去勢抵抗性に陥った前立腺がん細胞に高いテストステロンを浴びせかけるというショック療法で一発逆転を狙うもの。
小規模な臨床試験ではあるが、実に驚くべき発想であり、コロンブスの卵を彷彿させる。

その結果、テストステロン値を急激に上下させると、ホルモン療法に対する前立腺がんの反応性を取り戻せる可能性が示唆された。
さらに、被験者の男性にとっては、テストステロン値の回復により、ホルモン療法によるさまざまな副作用が軽減し、あきらめていたセックスが可能になったという喜びの声もあったとか。
テストステロンの過剰供給と枯渇を繰り返すこの治療法は双極性アンドロゲン療法と名付けられた。
ワシントン大のMichael Schweizer氏は、CRPC（去勢抵抗性前立腺がん）患者の新たな治療法につながる可能性があると述べている。

被験者は、痛みなどの症状の伴わないCRPC（去勢抵抗性前立腺がん）患者16人で平均4年間標準的なホルモン療法を受けていた。
化学的（薬物）去勢を行いながら４週ごとにテストステロンを投与するという双極性アンドロゲン療法を実施した。テストステロン値は標準範囲を超えて上昇、その後徐々に低下し化学的去勢レベルまで下がることを繰りかえす。
その結果、7人は寛解、4人は腫瘍が縮小、1人は腫瘍が消失したという。
全体的に見れば、約半数の患者にPSAの低下とがんの縮小が認められた。

前立腺がん細胞には、元々アンドロゲンに対する依存性が高いものと低いものが混在しているが、通常のホルモン療法（アンドロゲン枯渇）を継続すると、徐々に依存性が高いがん細胞死滅し、依存性が低いものが増えて行く。
CRPCというのは、時間の経過と共に大部分の前立腺がん細胞が依存性が低いものに置き換わった状態であり、低レベルのテストステロン環境に馴染んだ前立腺がん細胞にとっては、その環境がぬるま湯のように思えていたのに、テストステロンの急激な増加という熱湯（冷水？）を浴びせられると、驚いて死滅することがあるらしい。
また、僅かに生き残っていたテストステロン環境を必要とする前立腺がん細胞は、それで一旦喜びほっとするものの、テストステロンがまた下がってくると、環境の変化についていけなくなり死滅することもあるらしい？！
興味ある報告だが「敵」もさるもの、そのような環境変化のパターンを学習するのか、結局７ヶ月後ぐらいにPSAは再び上昇を始め、新たな腫瘍の増殖が確認されたという。

双極性アンドロゲン療法は初期治療には適さず、長期的な効果もまだ判っていない。
テストステロン値の変動によりがんが増殖して死期が早まる可能性を指摘する専門医も多いので、現時点ではかなり危険な挑戦であることは間違いなさそうだ。
より大規模な試験で、この治療法の効果を確認し、安全に適応できる患者を識別する必要もあり、臨床への応用までには、まだしばらく時間が必要だろう。

ゴナックスはリュープリンやゾラデックスより効果に優る

カナダトロント大学のローレンス クロッツ氏らは、デガレリクス（ゴナックス：LH-RHアンタゴニスト）に関するランダム化試験５件のデータを集計し、（計1925人＝デガレリクス：1266人+LH-RHアナログ：659人）プール解析を行ったところ、全生存率とPSA無増悪生存率（PSA PFS）は、デガレリクス（ゴナックス）のほうがLHRHアゴニスト（我国で使われているのはリュープリンやゾラデックス）より優れていることが判明した。 （European Journal of Urology誌　2014年12月号） ゴナックス（LH-RHアンタゴニスト）はリュープリンやゾラデックス（LH-RHアゴニスト）に比べ、全生存率で53％（p＝0.023）、PSA PFSでは29％（p＝0.017）高いことを示した。さらに有害事象を比較すると、関節関連症状（p＝0.041）、筋骨格イベント（p＝0.007）、尿路感染（p＝0.023）などは有意に少なかったが、ほてりや注射部位の反応を含む全ての有害事象の発生率は、ゴナックスの方が少し高かった（74％と68％、p＝0.002）。 　参考： http://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/all/cancernavi/news/201411/539643.html

プロベンジの保健適用について

プロベンジ（Provenge、一般名：シプリューセル‐T）という、免疫療法（注①）を応用した前立腺がん治療ワクチンが、2010年4月に世界で初めてFDA（米国医薬食品局）によって承認されたことは、当時大きく報じられました。
プロベンジは全く新しい機序の薬であり、FDAに提出された治験結果でも、深刻な副作用はなく、標準治療に比べ4.5カ月の延命効果があったというもの。
しかし、薬効評価基準の1つである腫瘍縮小効果は見られていないなど、評価の判定が非常に微妙で（延命効果にも統計処理上の疑惑があったという情報も一部で流れているようです）審議においても意見が分かれ、すぐには決まらなかったという経緯もあったので、我国では、薬価（注②）の高いことも相まって、かなり距離をおきつつ高みの見物を決め込んでいたようですが、つい最近（2014年10月）、英国では「プロベンジに対し保健適用はしない」という方針が打ち出されたようです。
英国立医療技術評価機構（NICE）はプロベンジに対し、NHS（英国民保健サービス）の適用を推奨しないと決定したというニュースが流れてきました。
推奨しない理由として、他剤と比較して、効果発現までのエビデンスに不明確さが残る、既存療法と違って疾患の進行の遅延を示すエビデンスがない、などいくつかの理由があげられています。
プロベンジも我国の未承認薬のひとつですが、これについては、患者の立場としても、安易に保健適用を求めることはやはり慎まねばならないと思っています。
保健適用を求めるなら、順序としては塩化ラジウム223が先でしょうね。これも相当高額の薬だそうですが(^^;;;

＊注①：免疫系に働きかけてガン細胞を攻撃させ、初期治療後の再発や転移を防ぐもの。もう少し具体的には、
白血球除去輸血により患者の白血球（樹状細胞）を採取、ワクチン作製に必要なタンパクの
一種PAP（前立腺酸性フォスファターゼ）　を混合させ、その白血球を体内に戻す免疫療法。

＊注②：価格は、標準的な３回の投与で900万円近くになると言われています。

エンザルタミド（イクスタンジ）の使用時期について

CRPC（去勢抵抗性前立腺がん）患者に用いるエンザルタミド（イクスタンジカプセル）の使用タイミングについては、これまでは、効能・効果の使用上の注意を表す添付文書に、「化学療法未治療の前立腺がんにおける有効性および安全性は確立していない」という文言が記されていたため、化学療法未治療患者への使用は、明確には認められておらず、保険適用においても都道府県によって扱いが異なる「グレーゾーン」でしたが、「化学療法歴のない場合も有効である」という海外で行われた臨床試験の結果を踏まえ、添付文書の上記の文言の削除が決まり、「プレ・ケモ」（化学療法以前）段階における使用がはっきり認められました。

これまでは、アビラテロン（ザイティガ）は発売時から化学療法未治療患者にも使用可能だったので、適応のタイミングにおいてアドバンテージがありましたが、今回の改訂でエンザルタミド（イクスタンジ）とアビラテロン（ザイティガ）の適応条件はまったく同等となりました。
この決定までにはもう少し時間がかかるかと思っていましたが、このたびの対応は早かったですね。

根拠となった臨床試験というのは、化学療法歴のない去勢抵抗性前立腺がん患者を対象に実施された国際共同第３相試験（PREVAIL）のことで、872人をプラセボ群またはイクスタンジ群に割り付け、全生存期間を比較した結果、中央値がプラセボ群30.2カ月に対してイクスタンジ群では32.4カ月とイクスタンジ群で有意に延長することが判明したもの。
中央値が２年６か月から約２カ月延長されるのは「益」には違いありませんが、その間の副作用の大小（QOLの損傷）は、中央値の比較で決まるものではなく、実際には人によって大きく異なるはずなので、そのあたりを考えながら、新薬と向き合う必要があるのではないでしょうか。
それを考えるためにも、効能と副作用の関係、患者のQOLについてもっと多くの事例を知りたいものです。

エンザルタミドに新たな副作用

アステラス製薬の前立腺がん治療薬イクスタンジカプセル（エンザルタミド）で、 新たな副作用として、血小板減少症が７例が確認（因果関係が否定できない症例）されたため、 厚労省は、使用上の注意に「重大な副作用」として明記するよう指示を行った。

ｍCRPC（転移性去勢抵抗性前立腺癌）のガイドライン：ASCO他

ｍCRPC（転移性去勢抵抗性前立腺癌）の治療に関する新たなガイドラインが、2014年9月、
米国臨床腫瘍学会（ASCO）とキャンサー・ケア・オンタリオ（CCO）の連名で発表されました。
ガイドラインの主な推奨内容は次の通り。

・期限を設けずにアンドロゲン除去療法（内科的または外科的）を継続。
・アンドロゲン除去療法に加えて、アビラテロン+プレドニゾン、エンザルタミド、
　またはラジウム223（骨転移を有する患者）･･･生存期間の延長とQOLの向上、
　及び、リスクに劣らないベネフィットが期待できる。
・化学療法を検討するなら、まずは　ドセタキセル+プレドニゾン。（副作用に注意）
・次にカバジタキセル。（副作用に注意）
・症状がほとんどなければシプロイセルT（プロベンジ）
・効果は小さいが、ミトキサントロン。（副作用に注意）
・これも効果は小さいが、
　ケトコナゾールや抗アンドロゲン薬（ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド）。
・ベバシズマブ、エストラムスチン、スニチニブは投与すべきではない。
・全ての患者に対し早期に緩和ケアを提供。

さらに要約すると、効果がはっきり実証されているのは次の6つと言えるだろう。
①アビラテロン+プレドニゾン、②エンザルタミド、③ラジウム223、
④ドセタキセル+プレドニゾン、⑤カバジタキセル、⑥シプロイセルT。
ただし、我国では③と⑥は未承認。
効果が多少期待できるかも知れないのは、
⑦ケトコナゾール、⑧抗アンドロゲン薬（ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド）
ただし、⑦ケトコナゾール　と　⑧ニルタミドは我国では保険適用がなく、事実上使えない。

米国では、女性ホルモン系のエストラムスチン（エストラサイト）は投与すべきでないとされているが、我国では心血管系の副作用が米国ほど多くないので、プロセキソールやエストラムスチンはしばしば用いられている。
我国では、べバシズマブ、スニチニブは前立腺がんでは使用が認められていない。
緩和ケアは（広義に解釈すれば）できるだけ早期からの提供が望まれる。

合同ガイドラインという割には、案外シンプルで、特に注目すべき点は見当たらない。
日米で使える薬が違うのも、今に始まった問題ではない。

AR-V7（アンドロゲン受容体 Splice Variant 7）

大腸がんでは、全生存期間（OS）の予測は、血中循環腫瘍細胞（CTC）数に関連することが判ったという報告が最近ありましたが、（Journal of gastrointestinal and liver diseases誌2014年9月号）
前立腺がんでは、どうなんだろうと思いながら調べてみたところ、2014年AACR（米国腫瘍研究会) ではこのような発表がなされていました。 
既に見たことのある発表でしたが、内容が、遺伝子（RNAの変異）に関することで、一見用語が難しく思われたので、とりあえずスルーしていたのですが、よく読んでみると非常に重要なことが書かれていました。
http://www.nejm.jp/abstract/vol371.p1028

去勢抵抗性前立腺がん（CRPC）では血液中循環腫瘍細胞(CTC)におけるAR-V7（AR Splice Variant-7＝アンドロゲン受容体スプライスバリアント 7） の発現が20倍程度まで上昇するという報告もなされていますが、AR-V7ではAR阻害薬が結合できる部位が欠けているため、理論的にはAR阻害薬は無効となると言われています。
そこで、実際にCRPC患者をエンザルタミドとアビラテロンの２群に分け、血液中循環腫瘍細胞（CTC）におけるAR-V7 の発現状況と、その効果（抵抗性）のほどを調べてみたという報告で、少し手間をかけて一覧表にまとめてみるとこのような結果となりました。

注目すべきは、エンザルタミド、アビラテロンとも、AR-V7の発現があれば、PSAの反応（降下）はゼロ、つまりほとんど効果がないということになります。
AR-V7の発現が陰性だった患者では、いずれも過半数（エンザルタミド53%、アビラテロン68%）で効果が見られましたが、陰性でも効果がないという場合もあるわけです。
無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）でも陽性と陰性でははっきり差がついているようです。
ならば、AR-V7の発現の有無が手軽に調べられれば、無駄な投与が減らせると思うのですが、一般的にはこのような検査をやっている事例というのは、まだ耳にしたことはありませんし、現時点ではこのような解説を、患者に対してしてくれる専門医にも、まだ出会ったことはありません。
AR-V7の遺伝子検査は、日本ではまだほとんど実用化されていないと思われます。
しかし、逆にこうしたアンドロゲンレセプターに異常がある場合には化学療法が奏功しやすいという報告もあるので、これらの薬が有効でないと判った場合には、すみやかにドセタキセル（タキソテール）やカボザンチニブ（カバジタキセル）などの抗がん剤を検討するべきでしょう。 

前立腺がんに関しては、個別医療ではまだまだ遅れを取っていると思われます。
これはまだ小規模試験なので、これでAR-V7の発現率がどのくらいかは（62例中では約3割）良くわからないと思いますが、AR-V7の発現があれば、新しいホルモン療法の薬であっても、あまり期待がもてないということはまず間違いはなさそうです。
少し乱暴な計算ですが、全CRPC患者のAR-V7の陰性率を約７割とみなすなら、エンザルタミドが有効なのは約５割、アビラテロンが有効なのは約６割ということになります。

一方を使用して効果があった場合でも、やがて耐性を生じ、薬が効かなくなった後に、もう片方の薬を使ってもまた新たな効果が望めれば良いのですが、多くの場合交叉耐性（1種類の薬剤に対して耐性を獲得すると同時に別の種類の薬剤に対する耐性も獲得することをいう。一般に化学構造や作用機序が類似している薬剤間で生じる。）が生じて、効果が期待できなくなるようです。
これら２種の新薬はどちらかを選ぶことはできても、両方の恩恵には授かることはほとんど期待できないということのようです。
しかし、従来のホルモン療法とドセタキセルを組み合わせるだけでも、大きな効果が出ていることもあるように、他のがんでも、複数を薬を組み合わせると、意外な効果があると言う場合もめずらしくないようなので、そのあたりの臨床試験の進展にも今後期待を寄せたいところです。

これらの薬の承認は欧米より約３年遅れましたが、このタイムラグはこれらの薬の使い方の研究にもそれだけの遅れが生じているということで、このままだといつまでも米国などの後追いが続くのでしょうね。

去勢抵抗性前立腺がん（CRPC）の薬物療法プロトコール

去勢抵抗性前立腺がん（CRPC）に対する薬物療法の選択について、症例毎の優先順位を一覧表にしてみました。
米国泌尿器科学会のガイドラインを参考にしつつ、我国の事情に合わせ、適宜アレンジをしたものです。
女性ホルモン系薬剤については、米国では心血管疾患の副作用が懸念され、ほとんど使われておりません。ステロイドについても同様ですが、日本ではしばしば用いられてきました。
我国ではこのような基準がないので、どの薬をどの順序で飲むかということに関しては、基本的には、主治医と患者の話し合いで決まると言ってもいいでしょう。
新薬が出たからこそのうれいし悩み？かも知れません。
新薬の登場により、ドセタキセルが最後の砦であった時代は、ついに終わりを告げたわけですが、その新薬をドセタキセルの後で使うか、前に使うかという判断は、保険適応もからむのでちょっとややこしい様相を呈しています。
アビラテロンは、ドセタキセルの前後いずれでも認められていますが、エンザルタミドに関しては、ドセタキセル未使用の患者に対しても、保健扱いするかどうかは、それぞれの都道府県単位の判断にまかされているのが現状のようです。これまでに発表された臨床試験のデータからすれば、プレケモとして（ドセタキセルより先に）用いても良い結果がでているので、なんとか保健適応が可能な方向で、日本全体で統一していただきたいところです。

新薬の使い方に関して

これまでのホルモン療法ではドセタキセル以降の手詰まりが最大の問題点であったわけですが、この突破口となるのが、これらの新薬の承認であり、もう一つは従来の治療法の見直しといえるでしょう。

ASCO2014で注目された発表（第Ⅲ相臨床試験）ですが、まだホルモン感受性のある転移性前立腺がんに対しては、従来のホルモン療法にドセタキセルを併用すれば、著しくOS（全生存期間）が延びることが判明しました。CRPC（去勢抵抗性前立腺がん）以前の段階でも、別の新しい選択肢が見えて来たわけです。

こうした従来の治療法の見直しと、相次ぐ新薬の登場とを合わせて考えると、今後のホルモン療法は一気に選択肢の多様化が進むわけで、2014年はまさに、薬物療法に頼らざるを得ない前立腺がん患者にとっては、新しい時代の到来と言っても過言ではないと思っています。

（米国では、2011年がこのような時代であり、我国では３年ほど遅れています）

以下は近畿大学病院泌尿器科植村教授のメディアセミナー（ヤンセン・アストラゼネカ、サノフィ）に関する複数の記事の報告を参考に、”ひげの父さん”がまとめなおしたものです。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　＊

前立腺がんには、外科的去勢や薬物去勢が施されるが、アンドロゲン分泌が抑制されているにもかかわらず、病勢が進行する状態をCRPC（去勢抵抗性前立腺がん）と呼ぶ。
早期のCRPCでは、抑制しきれていない副腎や前立腺がん細胞自身で作られるアンドロゲンにより、前立腺がんが悪化するため、さらにアンドロゲンを徹底的に抑制することが重要となる。

2014年、我国ではエンザルタミド、アビラテロン（ホルモン療法剤）、カバジタキセル（抗がん剤）が相次いで承認され、CRPC治療は新しい時代を迎えようとしている。
エンザルタミド（イクスタンジ）は、アンドロゲン受容体への結合を阻害する働きのほか、アンドロゲン受容体の核内移行とDNA結合を妨げ、活性化補助因子の動員を抑制する。
アビラテロン（ザイティガ）は、アンドロゲン合成酵素のCYP17活性を阻害する全く新しい作用機序の薬であり、早期のCRPCに対して、精巣・副腎・前立腺がん組織のすべてでアンドロゲン合成を抑制することにより、予後の改善が期待される。

しかしながら、CRPCにおける細胞増殖には、アンドロゲン非依存性の経路が存在するため、いずれホルモン療法によるアンドロゲン除去に抵抗性が生じてくる。
そのような場合にはドセタキセルが標準治療であるが、ドセタキセル後の治療選択肢として、このたびカバジタキセルが承認された。
アンドロゲン標的薬に抵抗性を示す患者さんも居るので、化学療法も重要な役割を持つ。

現在、アビラテロンだけが化学療法未治療のCRPCにも使用できるが、エンザルタミドも近く同様に使えるようになると思われる。

CRPC治療の今後の流れとしては、次のような手順が予測される。
　①まずは、アビラテロンもしくはエンザルタミド。
　②進行後にもう1つの薬剤を投与。（エンザルタミドもしくはアビラテロン）
　③さらに進行した場合にドセタキセル。
　④その後にカバジタキセル。・・・ドセタキセルによるしびれでADL（日常生活動作）が低下する
　　ようなら、早めに切り替えても良い。

アビラテロンとエンザルタミドの使い分けについては、現状では大きな差はなさそうだ。

いずれにも目立った副作用はなさそうだが、アビラテロンについてはプレドニゾロン（ステロイド剤）の併用が必要なため、それに伴う副作用（疲労感、背部痛、悪心など）が生じるかも知れない。

カバジタキセルの副作用では、（発熱性）好中球減少が多く、骨髄抑制の対策が重要となる。

しかし、G-CSF製剤（注）の適切な投与と、生ものを食べない指導など、マネジメントをしっかりすれば、問題は少ないと思う。


注：G-CSF製剤とは遺伝子組換え技術によるタンパク質製剤。
　　好中球（白血球の一種）を選択的に増加させ、その機能を高める働きをする。
　　がん化学療法による好中球減少症の回復と、それに伴う様々なリスクを低下させる。

カバジタキセル（ジェブタナ）の用い方

7月10日（木）開催のメディアセミナー（主催：サノフィ株式会社）における要旨
（講師：横浜市立大学大学院医学研究科泌尿器病態学 准教授 上村 博司氏）

今年（2014年）承認された前立腺がんの治療薬は以下の３つ
・5月　エンザルタミド（イクスタンジ　アンドロゲン受容体阻害薬）　発売済
・7月　アビラテロン　（ザイティガ　　アンドロゲン合成阻害薬）　　  未発売
・7月　カバジタキセル（ジェブタナ　化学療法剤　　注射剤）　　 　  未発売

去勢抵抗性前立腺がんの標準治療であるドセタキセル無効後の治療選択として、実臨床ではまず経口薬であるアンドロゲン受容体標的薬2剤のどちらかを選択することが多いが、化学療法を優先すべき患者を見極めることも重要。

全身状態が良い（行動の自己管理ができ、貧血が軽度）のが前提であり、
経口ホルモン療法が効きにくい症例であること。
　1）転移部位が多く初期ホルモン療法の効果が短期間
　2）転移部位の症状が強くPSA上昇が速い
　3）肝臓・肺などに転移がある

先にアンドロゲン受容体標的薬による治療を行っている場合は、病勢の進行を見逃さず、適切なタイミングで治療を切り替えることが重要。

　1）最初から抵抗性を示す症例（プライマリーレジスタンス）
　　　　　･･･治療開始から3ヵ月以内に画像上（CT・骨シンチ）で進行の有無を確認する！
　2）1年以内に無効となる部分的抵抗性症例
　3）1年半以上効果が継続する感受性症例

頻回なモニタリングが海外のガイドラインでも推奨されている。

アビラテロン（ザイティガ）承認

2013年7月にヤンセンファーマ㈱より承認申請が出されていたアビラテロン（ザイティガ）ですが、本日（2014年7月4日）付で、去勢抵抗性前立腺がんの治療剤「ザイティガ®錠250mg（アビラテロン酢酸エステル）」として、製造販売承認を取得したというニュースが流れてきました。
使用のタイミングとしては「化学療法後」と明記されていないので、「化学療法前」でも使えるものと思われます。
アビラテロンはアンドロゲン合成酵素であるCYP17を選択的に阻害することで抗腫瘍効果を示すCYP17阻害剤で、プレドニゾロンと併用し、通常は1日1回1,000mgを空腹時に経口投与する。
昔より承認が早くなったという声も聞きますが。2014年1月現在、アビラテロンは世界87カ国で承認されているので、相変わらず薬の承認では後進国と言われてしかたがないでしょう。

ドセタキセル併用（ホルモン療法）でOSが延長

ホルモン感受性の転移性前立腺癌に対し、ホルモン療法にドセタキセルを併用すれば、全生存期間（OS）が約13カ月（高腫瘍量の患者では17カ月）有意に延長することがランダム化第３相試験CHAARTED（E3805）で示された。
　　　　　　　　　　　　ASCO 2014:Christopher Sweeney(Dana-Farber Cancer Institute)

ドセタキセルをホルモン療法開始時から併用することには賛否両論があったが、この検証の投げかける意味は大きいと思われる。

今回報告されたのは、2014年１月16日までの追跡機間中央値29カ月における解析結果。
（患者数はいずれも400人弱、両群の患者背景はほぼ同じ）

（全生存期間中央値の下段は、抗腫瘍量の患者を示す）

今回、高腫瘍量の患者で示された全生存期間の改善17カ月、死亡リスク低下40％があまりに大きいことについて、「信じてもいいのか？」という声もある。
同様のデザイン（ADT＋ドセタキセル9サイクル）で行われたGETUG-15試験では全生存期間の改善を認めておらず、「むしろ、低リスクの患者に対しては、進行するまで化学療法を加えるベネフィットはないことを示唆したもの」という見方もあるので、今のところ、遠隔転移のない（低腫瘍量の）患者に対しては、今少し慎重な見極めが必要かもしれないが、高腫瘍量のがんに対しては、ドセタキセルの併用が有利といえそうだ。

参考：【がんナビ NEWS 】
2014/6/3http://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/all/cancernavi/news/201406/536773.html

少し角度の異なる記事がこちらです。
参考・【海外医療情報リファランス】　http://www.cancerit.jp/28083.html

この研究が画期的であるという、発表者の以下の見解も示されています。
「ホルモン療法は1950年代から前立腺癌患者の標準治療であった。このたびの研究は新たに転移性前立腺癌と診断された患者の生存期間を延ばす治療戦略を特定した最初の研究である。その延命効果は多大であり、高度進展型の癌で化学療法の適用に適した患者に対して新たな標準治療とするに値するものだ」

エンザルタミド（イクスタンジ：XTANDI）を承認

2014年3月24日（昨日）アステラス製薬は、2013年5月に承認申請していた
経口アンドロゲン受容体シグナル伝達阻害剤「イクスタンジ®カプセル 40mg」
（開発コード：MDV3100、一般名：エンザルタミド）について、去勢抵抗性前立腺癌の効能・効果で製造販売承認を取得しました。
1日1回投与の経口剤で、前立腺癌の成長に重要なアンドロゲン受容体シグナル伝達を、複数の作用で阻害します。
本剤（欧米での製品名：XTANDI®）は、2012年8月に米国で、2013年6月に欧州において、ドセタキセルによる化学療法施行歴を有する転移性去勢抵抗性前立腺癌の治療薬として承認を取得しています。

＜承認内容の概要＞
製品名：イクスタンジ®カプセル 40mg（Xtandi® Capsules 40mg）
一般名 ：エンザルタミド（Enzalutamide）
効能・効果 ：去勢抵抗性前立腺癌

承認内容では、化学療法未治療の前立腺癌における有効性・安全性は未確立とされていますが、いずれ遠からず、化学療法未治療の前立腺癌に対しても、承認の下りることが予想されます。