プロベンジの保健適用について

プロベンジ（Provenge、一般名：シプリューセル‐T）という、免疫療法（注①）を応用した前立腺がん治療ワクチンが、2010年4月に世界で初めてFDA（米国医薬食品局）によって承認されたことは、当時大きく報じられました。
プロベンジは全く新しい機序の薬であり、FDAに提出された治験結果でも、深刻な副作用はなく、標準治療に比べ4.5カ月の延命効果があったというもの。
しかし、薬効評価基準の1つである腫瘍縮小効果は見られていないなど、評価の判定が非常に微妙で（延命効果にも統計処理上の疑惑があったという情報も一部で流れているようです）審議においても意見が分かれ、すぐには決まらなかったという経緯もあったので、我国では、薬価（注②）の高いことも相まって、かなり距離をおきつつ高みの見物を決め込んでいたようですが、つい最近（2014年10月）、英国では「プロベンジに対し保健適用はしない」という方針が打ち出されたようです。
英国立医療技術評価機構（NICE）はプロベンジに対し、NHS（英国民保健サービス）の適用を推奨しないと決定したというニュースが流れてきました。
推奨しない理由として、他剤と比較して、効果発現までのエビデンスに不明確さが残る、既存療法と違って疾患の進行の遅延を示すエビデンスがない、などいくつかの理由があげられています。
プロベンジも我国の未承認薬のひとつですが、これについては、患者の立場としても、安易に保健適用を求めることはやはり慎まねばならないと思っています。
保健適用を求めるなら、順序としては塩化ラジウム223が先でしょうね。これも相当高額の薬だそうですが(^^;;;

＊注①：免疫系に働きかけてガン細胞を攻撃させ、初期治療後の再発や転移を防ぐもの。もう少し具体的には、
白血球除去輸血により患者の白血球（樹状細胞）を採取、ワクチン作製に必要なタンパクの
一種PAP（前立腺酸性フォスファターゼ）　を混合させ、その白血球を体内に戻す免疫療法。

＊注②：価格は、標準的な３回の投与で900万円近くになると言われています。

ペプチドワクチン（免疫療法）臨床試験のお知らせ

前立腺がんを対象としたペプチドワクチン（免疫療法）の第III相臨床試験が始まっています。
市中のクリニックなどで自由診療（保険対象外）として行われている免疫療法は、高額な割にはほとんど効果が見られないという評も多いようですが、それとは異なる免疫療法の研究が、長年地道に進められてきており、このペプチドワクチン療法も、これまで行われた治験でもなかなか良い成績をあげているようで、副作用も少ないということです。

ランダム化比較試験（ＲＣＴ）となるので、たとえ申込んでも、必ずしも本物のペプチドワクチンに当たるとは限らないのですが、それでも試してみようと考えておられる方は、詳細を良くお読みいただいた上で、ご自分でお申込みください。
http://fujifilm.jp/business/healthcare/medicine/vaccine_trial/

期待される前立腺がん治療薬

■デノスマブ（denosumab）
FDAがホルモン療法を受ける前立腺がん患者の骨量減少予防の適応拡大申請を承認。
骨関連事象（合併症）の出現を遅らせる効果はゾレドロン酸（ゾメタ）より優れているという。

■デガレリクス（degarelix）
Gn-RHアンタゴニスト。2008年にFDAが承認。
LH-RHアナログ剤（リュープリン、ゾラデックス等）のようなフレアアップ現象（テストステロンの一時的な上昇）を来さない。
前立腺癌のアンドロゲン遮断療法のファーストラインになる可能性。

■アビラテロン（abiraterone）
去勢抵抗性転移性前立腺がんを対象にFDAが承認（2011年）。
「CYP17」を選択的に阻害し、精巣や副腎でのテストステロンの産生を抑える新薬。

■カバジタキセル（cabazitaxel）
新しいタキサン系抗癌剤。
FDAはドセタキセル治療歴のある転移性去勢抵抗性前立腺癌の治療薬として、2010年に承認。

■プロベンジ（provenge）
前立腺がん治療用ワクチン。FDAが自己の細胞を用いた免疫療法を承認した（2010年）初めての事例。
臨床試験での全生存期間の延長は4.1カ月。高額（約700万円）。
我国では効果のほどを疑問視する声もあるので、国内での早期承認はなさそうです。

■TAK-700
非ステロイド系の男性ホルモン合成酵素阻害薬。
化学療法が無効で、去勢抵抗性の転移性前立腺癌患者を対象として、フェーズ３臨床試験が進行中。

■MDV3100
MDV3100は第二世代の経口抗アンドロゲン剤
カソデックスよりも優れたPSA抑制作用を示し、カソデックス抵抗性癌にも効果が見られる。
現在、ドセタキセル（タキソテール）の治療歴を有するホルモン非感受性前立腺癌患者を対象とした、国際第Ⅲ相臨床試験が進行中。

■Xofigo（alpharadin）
α線放出核種ラジウム223を用いた放射性医薬品。
フェーズ３臨床試験では全生存期間と骨関連事象（SRE）の発祥までの期間を有意に延長。
去勢抵抗性前立腺癌の治療薬としてFDAがファストトラック指定をしていてが、2013年5月16日、
骨転移を有する去勢抵抗性前立腺がんの治療薬として、FDAにより承認。

■カボザンチニブ（cabozantinib）
新規チロシンキナーゼ阻害剤。
前立腺癌以外にも肝臓癌、卵巣癌等で高い腫瘍抑制効果が示され、骨痛に対しても良好な結果がASCO2011で報告されている。
転移性去勢抵抗性前立腺癌患者を対象にフェーズ３試験を2011年末にも実施予定。

■プロストバック（prostvac）
PSAを標的として、牛痘と鶏痘の水疱瘡ウイルスを用いて作られたワクチン。
転移性去勢抵抗性前立腺癌患者を対象とした前立腺癌治療ワクチンでフェーズ３試験が開始予定。
FDAよりファストトラック（優先審査対象）指定を受けている。

PROSTVAC

転移性去勢抵抗性前立腺癌患者を対象とした前立腺癌治療ワクチンPROSTVACのフェーズ３試験が開始される。
米国を含めた世界20カ国以上の約300施設が参加し、転移があるが症状の軽いホルモン抵抗性前立腺がん患者1200人を登録し、全生存期間を比較する予定。
PROSTVACは、PSAを標的として、牛痘と鶏痘の水疱瘡ウイルスを用いて作られたワクチンで、フェーズ２試験では、少ない副作用で生存期間中央値を8.5カ月延長した。
FDAよりファストトラック指定（優先審査対象指定）を受けている。

ペプチドワクチン 先進医療

（厚労省「先進医療専門家会議」）
http://www.cabrain.net/news/article/newsId/27652.html
5/18の厚労省「先進医療専門家会議」で、ホルモン不応性再燃前立腺がんに対する「ペプチド・ワクチン療法」が先進医療として認められた。
適応はドセタキセル不適格のホルモン不応性再燃前立腺がんで、ヒト白血球抗原HLA－A24が陽性のもの。
免疫性が高いと推測されるがんペプチドを、それぞれ患者ごとにテーラーメイド治療を行うことで、より早く、強力な特異免疫賦活効果を狙う治療法。
患者自身のがん免疫機能を活発化することで、生命予後の延長やQOLの向上につながることが期待され、技術を申請した久留米大病院の臨床研究では、
24％の患者についてPSA値が50％以上低下した。

期待されている新薬の色々

■デノスマブ（denosumab）
デノスマブ（denosumab）はゾレドロン酸（ゾメタ）より優れており、転移性前立腺癌患者の骨関連事象（合併症）の出現を遅らせる効果があるという報告が、2010年6月のASCO（米国臨床腫瘍学会）でなされる予定。


■MDV3100
MDV3100は第二世代の経口抗アンドロゲン剤
カソデックスよりも優れた抑制作用を示し、カソデックス抵抗性癌にも効果が見られる。
現在、ドセタキセル（タキソテール）の治療歴を有するホルモン非感受性前立腺癌患者を対象とした、国際第Ⅲ相臨床試験が行われている。


■デガレリクス
2008年末にFDAが承認し、欧米ではすでに用いられている。
LH-RHアナログ剤（リュープリン、ゾラデックス等）に対し、これはLH-RHアンタゴニスト。
フレアアップ現象（テストステロンの一時的な上昇）を来さない。

■プロベンジ
前立腺がん治療用ワクチン。
ホルモン不応答性前立腺がん患者を対象としたフェーズ３試験では全生存期間の延長が判明。
諮問委員会は17対0で薬の安全性を認め、13対4で効用を認定したが、FDAでは承認されず物議をかもす。
再審査で承認の可能性も？

■アビラテロン
性ホルモンの合成に関与する酵素「CYP17」を選択的に阻害し、精巣や副腎でのテストステロンの産生を抑える新薬。
ホルモン耐性の転移性前立腺癌で、ドセタキセルベースの化学療法が無効となった患者を対象に、フェーズ３（第３相）試験を開始している。試験終了は2011年の予定。

■カバジタキセル
新しいタキサン系抗癌剤。
進行前立腺癌の患者にとってはドセタキセルが最後の砦ではなく、Cabazitaxelによって生存期間を延長できることが第Ⅲ相治験で示された。FDAが承認審査中。･････→　FDAの承認が降りました！
　　　http://higepapa.blogspot.com/2010/07/jevtana.html

■セディラニブ
VEGFRチロシンキナーゼ阻害剤cediranib(AZD2171)が、すでにドセタキセル投与を受けた去勢抵抗性前立腺癌（CRPC）に有効かつ安全であることが第Ⅱ相試験で認められた。

■ピコプラチン＆ドセタキセル＆プレドニゾン
去勢抵抗性前立腺癌（CRPC）の治療として、この３剤の組合せが良好で、安全性も高いことが第Ⅱ相試験で示された。

進行大腸癌ペプチドワクチン療法、フェーズ2臨床試験開始

進行大腸癌患者に対するペプチドワクチン療法のフェーズ1試験で、3種以上のペプチドに特異的細胞傷害性Tリンパ球（CTL）反応を示した場合、予後が良好であることが示された。

全生存率は治療開始から約半年間は低下するが、その後改善に向かい、生存期間中央値（MST）は12.3カ月だった。

第7回日本免疫治療学研究会学術集会（10/2/20）　硲彰一氏（山口大）

　硲氏らは、東京大学医科学研究所ヒトゲノム解析センターの中村祐輔氏らと共同で、特異的能動免疫療法として大腸癌を中心とする癌ペプチドワクチン療法の研究を行ってきた。この研究では、日本人の約60％が有する白血球型抗原HLA-A*2402に対するペプチドから、3種の大腸癌特異的エピトープペプチド（KOC1、RNF43、TOMM34）と、2種の腫瘍新生血管特異的エピトープペプチド（VEGFR1、VEGFR2）を使用している。
　硲氏らは、FOLFIRI、FOLFOXに併用するベバシズマブまたはセツキシマブに代わる治療として、癌ペプチドワクチン療法を進行・再発性大腸癌のファーストライン治療として検討する多施設共同のフェーズ2試験を実施中である。

　フェーズ2試験では、対象全員にmFOLFOX6に併用してペプチドワクチン療法を行い、HLA-A*2402の患者とHLA-A*2402以外の患者を比較検討する予定。

がんペプチドワクチン療法

市民のためのがん治療の会「がん医療の今　No.12」より、
http://www.com-info.org/ima/ima_20091202_nakamura.html
東京大学医科学研究所　ヒトゲノム解析センター長　中村 祐輔 教授
（以下はその要約です。一部表現が原文と異なる部分もありますので、詳しくは上記サイトをご覧ください）

がんの免疫療法は期待されつつも、そのエビデンスが必ずしも十分でない状況が長く続いていましたが、ようやく、外科療法、化学療法、放射線療法に続く第4の治療法として、ワクチン免疫療法が科学的に実証可能な治療法として認識されつつあります。

　 外科療法や放射線療法は、限局がんには有効な治療法ですが、転移・再発がん、あるいは、手術やその他の治療を受けたが目には見えないレベルで全身に広がり残っているがんに対しては、限界がある治療法です。
　 全身病としてのがんに対しては、現在では、化学療法が唯一の科学的にその効果が実証された治療法として認められています。
　医療関係者の間では、免疫療法と言うだけで顔をしかめる人が多いのですが、 その効果が科学的に十分実証がされないまま、進行がん患者さんにとって、生きる望みをつなぐ副作用の少ない治療法として、高額な細胞免疫療法などが広がり、患者さんやその家族の生活を圧迫していることが、大きな反感を買っている理由でもあります。

　丸山ワクチンや蓮見ワクチン、あるいは、養子免疫細胞療法などが非特異的免疫療法であるのに対し、がんワクチン療法は特異的免疫療法として区別されます。
　いろいろな種類のリンパ球を選別せずに増やして免疫を高める方法を非特異的免疫療法、
がん細胞の目印となるような分子を認識してがん細胞をやっつけるリンパ球だけを増やす方法を特異的免疫療法と呼びます。

免疫の基本的仕組みは、自分自身と自分でないものを見極め外敵の侵入を防ぐことです。外敵は攻撃しても、自分自身に対して攻撃が起これば、われわれにとって不都合なことがたくさん起こるため、このような免疫反応が起こらないような仕組みが備わっています。 しかし、最近になって、自分のタンパク質であってもそれを攻撃する細胞（細胞障害性リンパ球＝CTL）がわずかながら残っており、これをうまく活用すると、これまで自分自身の細胞と見分けのつかなかったがん細胞も攻撃できることが分かってきました。
がんには、それぞれに特異的なタンパク質が存在しますが、それが細胞内で分解され小さなペプチド断片となり、白血球型が一致すればHLA分子と結合して細胞の表面に浮上します。がん細胞の表面にだけ存在しているこうした目印を人工的に作り出し、これをうまく見つけて反応してくれる細胞障害性リンパ球（CTL）を多く増やして注射してやれば、がんを叩くことが出来るという考え方で、これをペプチドワクチン療法と呼んでいます。
　ワクチン療法で重要なもののひとつは、細胞障害性リンパ球（CTL）で、このうち、主にがん細胞だけに反応するCTLを増やすことを目的としてがんワクチンが利用されるようになってきています。
人工的に合成したがん細胞の目印＝ペプチド（９個か１０個のアミノ酸をつなげたもの）を用いると、以下のことを科学的に検証することができます。
　（１）ペプチドワクチンに反応して患者さんの血液中で特異的CTLが増えていること、
　（２）CTLががんの組織に浸潤していること、
　（３）ペプチドワクチン治療を受けた患者さんの体内で増えたペプチド特異的CTLが本当にがん細胞を死滅させることができるかどうか

まだ限られた症例数ですが、ワクチンに反応するリンパ球の増えている患者さんは、そうでない患者さんに比して生存期間が延長していることが確認されつつあります。ペプチドワクチン療法ががん治療の一翼を担う治療法としての評価を受けるには、まだまだ不十分ですが、日進月歩で変わりつつあると言えるでしょう。

　注：がんペプチドワクチンの臨床研究をおこなっている施設は次の通りです。
http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/nakamura/main/cancer_peptide_vaccine.pdf

樹状細胞ワクチン療法

（レーベンスクラフト最新医療情報2009/3/27）

バイオベンチャーのテラは免疫機能の司令塔である樹状細胞の働きを高め、がんを狙い撃ちする治療法を医療機関に提供している。

この「樹状細胞ワクチン療法」は副作用が少なく再発や転移したがんにも効果を示すという。従来の治療法では治せなかったがん患者を救おうと次世代型の治療法確立を視野に入れている。

樹状細胞は体内の異物を食べて特徴を認識、リンパ球に異物の特徴を覚え込ませる。これによりリンパ球は異物に照準を絞って攻撃できる。テラの治療法では、がんに細胞に特有なたんぱく質の断片を再現した人工抗原「WT1ペプチド」を樹状細胞に与え、リンパ球への司令を出させる。

大阪大学が持つ人工抗原に関する基礎技術を導入した。阪大はがん細胞が増殖したり生存したりするのに必要なたんぱく質断片を発見、多様ながんに使えるWT1ペプチドを開発した。従来の人工抗原はがんの種類によっては使えなかった。

樹状細胞ワクチン療法を提供しているのは、信州大学医学部付属病院などテラが契約した全国で約10ヶ所の医療機関。患者の血液から単球と呼ぶ細胞を採取・培養して樹状細胞を作製する。

そこに人工抗原を入れ患者に注射。治療は4ヶ月ほどで終わるのが特徴だ。東大発の培養技術に阪大の人工抗原を組み合わせることにより、新たながんの免疫療法を生み出した。

免疫療法で主流の「活性リンパ球療法」はリンパ球を増殖させて体内に戻す。がん細胞を攻撃する「兵隊」を増やす手法だが、司令塔の樹状細胞が標的であるがん細胞の特徴をとらえていないために的確な命令が下せず、がん細胞を見逃してしまう恐れがある。

がん治療には外科手術や放射線治療など様々な手法があるとはいえ、転移したり、抗がん剤に耐性を持ったりしたがんの根治は難しい。樹状細胞ワクチン療法は、68万人いると言われているがん難民に新たな治療法を提供出来る可能性がある。

現時点でテラの樹状細胞ワクチン療法は臨床試験（治験）を実施しておらず、薬事法に基づく承認も受けていないため、保険適用外の自由診療として提供される。

樹状細胞を活用した治療法の歴史は浅く、エビデンス（科学的根拠）の蓄積も足りないのが実情。同社の累計症例数は1000件を超えているが、テラ以外では世界でも2000～3000件にすぎず、実績の積み上げが課題になる。