「がん光免疫療法」について

「がん光免疫療法」は、米国立衛生研究所主任研究員の小林久隆先生がリーダーとなって進めている、近年、注目を集めている次世代の治療法です。
がん細胞特有のタンパク質（抗原）と結びつく抗体にIR700という光感受性物質をくっつけて体内に注入、近赤外線を当てると、熱エネルギーの作用でがんの細胞膜に傷が付き、細胞内に水分が進入、がん細胞が膨れ上がり、僅か１～２分で細胞膜が破壊される（ナノ･ダイナマイト）。
細胞膜が破壊されたがん細胞は、免疫による攻撃対象となるので、転移がんに対しても有効だが（複数のがん巣を設けたラットに対し、一か所のみに近赤外線照射を行っても、すべてが治癒したとか）、がんの免疫抑制細胞に対しても同様のナノ･ダイナマイトをしかければ、さらに確実性が増す可能性も。
細胞膜の破壊という物理的な現象は、生物全般に共通していることなので、ラットの成果はほぼそのまま人間にも通用すると見込まれており、実際、2015年から米国で始まった頭頚部がんの臨床試験（現在は第Ⅱ層試験中）では、予想通りの好成績が出ているとか。
身体に毒を入れず、がん細胞だけを破壊するので、副作用もほとんどなく、この治療で免疫細胞を弱らせることもない。
がん特有のタンパク質（遺伝子）変異に対する抗体６～７種類と、がんの免疫抑制に関与する抗体２～３種類を特定できれば、大部分の固形がんの治療が可能になるという。
頭頚部がんに続いて、臨床試験の準備が進んでいるのは、大腸がん、すい臓がん、乳がん、悪性黒色腫など。
前立腺がんも動物（ラット）実験では、良い結果が出ているとか。
近年の新薬は怖ろしく高額であり、医療行政の破綻も危惧さえているが、これで歯止めのかかる可能性もあるという。この治療法は2011年に論文として発表され、
（この時には、このブログ「前立腺がんMEMO」でも紹介をさせていただきました
　http://higepapa.blogspot.jp/2011/11/blog-post.html　）
翌年には、オバマ前大統領も一般教書演説で取りあげています。
このライセンスを持つベンチャー企業には三木谷さん（楽天）が資金面での支援を行っており、できれば日米ほぼ同時の実用化を目指したいとか。
興味があれば、まずはこちらの動画をご覧ください。
https://www.youtube.com/watch?v=E3g1qVwNoZM
もう少し詳しく知りたい方にはこちらの本が良さそうです。
「がん光免疫療法の登場」(永山悦子著：2017/8/30出版)

双極性アンドロゲン療法（bipolar androgen therapy）

 「Science Translational Medicine」2015年1月7日号

前立腺がん細胞にとってアンドロゲン（男性ホルモン）というのはいわば「餌」。
その「餌」を奪って前立腺がん細胞を弱らせるというのがホルモン量の定番だが、それを続けているとやがてCRPC（去勢抵抗性前立腺がん）となり、アンドロゲンがほとんどなくても生きていけるしぶといがん細胞に変質する。

しかし、CRPC患者に常識では禁避ともいえるテストステロン（アンドロゲンの95％は精巣で作られるテストステロン）を与えるという大胆な臨床試験を行ったグループが居た。
ワシントン大学のMichael Schweizer氏、ジョンズ・ホプキンス大学のSamuel Denmeade氏らのグループで、去勢抵抗性に陥った前立腺がん細胞に高いテストステロンを浴びせかけるというショック療法で一発逆転を狙うもの。
小規模な臨床試験ではあるが、実に驚くべき発想であり、コロンブスの卵を彷彿させる。

その結果、テストステロン値を急激に上下させると、ホルモン療法に対する前立腺がんの反応性を取り戻せる可能性が示唆された。
さらに、被験者の男性にとっては、テストステロン値の回復により、ホルモン療法によるさまざまな副作用が軽減し、あきらめていたセックスが可能になったという喜びの声もあったとか。
テストステロンの過剰供給と枯渇を繰り返すこの治療法は双極性アンドロゲン療法と名付けられた。
ワシントン大のMichael Schweizer氏は、CRPC（去勢抵抗性前立腺がん）患者の新たな治療法につながる可能性があると述べている。

被験者は、痛みなどの症状の伴わないCRPC（去勢抵抗性前立腺がん）患者16人で平均4年間標準的なホルモン療法を受けていた。
化学的（薬物）去勢を行いながら４週ごとにテストステロンを投与するという双極性アンドロゲン療法を実施した。テストステロン値は標準範囲を超えて上昇、その後徐々に低下し化学的去勢レベルまで下がることを繰りかえす。
その結果、7人は寛解、4人は腫瘍が縮小、1人は腫瘍が消失したという。
全体的に見れば、約半数の患者にPSAの低下とがんの縮小が認められた。

前立腺がん細胞には、元々アンドロゲンに対する依存性が高いものと低いものが混在しているが、通常のホルモン療法（アンドロゲン枯渇）を継続すると、徐々に依存性が高いがん細胞死滅し、依存性が低いものが増えて行く。
CRPCというのは、時間の経過と共に大部分の前立腺がん細胞が依存性が低いものに置き換わった状態であり、低レベルのテストステロン環境に馴染んだ前立腺がん細胞にとっては、その環境がぬるま湯のように思えていたのに、テストステロンの急激な増加という熱湯（冷水？）を浴びせられると、驚いて死滅することがあるらしい。
また、僅かに生き残っていたテストステロン環境を必要とする前立腺がん細胞は、それで一旦喜びほっとするものの、テストステロンがまた下がってくると、環境の変化についていけなくなり死滅することもあるらしい？！
興味ある報告だが「敵」もさるもの、そのような環境変化のパターンを学習するのか、結局７ヶ月後ぐらいにPSAは再び上昇を始め、新たな腫瘍の増殖が確認されたという。

双極性アンドロゲン療法は初期治療には適さず、長期的な効果もまだ判っていない。
テストステロン値の変動によりがんが増殖して死期が早まる可能性を指摘する専門医も多いので、現時点ではかなり危険な挑戦であることは間違いなさそうだ。
より大規模な試験で、この治療法の効果を確認し、安全に適応できる患者を識別する必要もあり、臨床への応用までには、まだしばらく時間が必要だろう。

NCI臨床試験（前立腺がん）：海外癌医療情報リファランスより

海外癌医療情報リファランス（http://www.cancerit.jp/）の「NCI」関連ページより、
前立腺がんに関する臨床試験の結果報告（≠日本）を抜粋させていただきました。
タイトルは内容が判りやすいよう、適宜変更を加えています。

2014年7月15日
エンザルタミドは転移性前立腺癌患者の生存を改善する
http://www.cancerit.jp/28699.html

2013年9月22日
フィナステリドは前立腺癌リスクを低下させる
http://www.cancerit.jp/23756.html

2013年8月26日
ラジウム223は進行性前立腺癌患者の生存期間を延長する
http://www.cancerit.jp/23365.html

2011年8月19日
早期前立腺癌には全摘除術か経過観察か
http://www.cancerit.jp/7207.html

2011年8月8日
限局がんでは放射線単独より短期ホルモン療法併用のほうが生存期間を延長する
http://www.cancerit.jp/6415.html

2011年4月21日
進行前立腺癌に対しatrasentan（第3相臨床試験）の有益性は示されず
http://www.cancerit.jp/2498.html

2011年4月13日
進行性前立腺癌においてデノスマブの骨関連事象抑制効果はゾレドロン酸に優る
http://www.cancerit.jp/2481.html

2011年4月13日
PSA上昇速度によって前立腺癌の検出精度は向上しない
http://www.cancerit.jp/2472.html

2010年7月8日
局所進行前立腺癌ではホルモン療法単独より放射線併用のほうが生存期間を延長する
http://www.cancerit.jp/9509.html

2010年4月12日
デュタステリドは前立腺癌リスクを低下させる
http://www.cancerit.jp/9156.html

2010年3月15日
放射線療法は高線量照射のほうが前立腺癌の「生化学的再発」が減少する
http://www.cancerit.jp/9138.html

2010年2月25日
３種類の薬剤に前立腺癌のホットフラッシュ抑制効果を確認
http://www.cancerit.jp/9131.html

2009年10月28日
デノスマブは前立腺癌治療中も強骨度を維持
http://www.cancerit.jp/9102.html

ゴナックスはリュープリンやゾラデックスより効果に優る

カナダトロント大学のローレンス クロッツ氏らは、デガレリクス（ゴナックス：LH-RHアンタゴニスト）に関するランダム化試験５件のデータを集計し、（計1925人＝デガレリクス：1266人+LH-RHアナログ：659人）プール解析を行ったところ、全生存率とPSA無増悪生存率（PSA PFS）は、デガレリクス（ゴナックス）のほうがLHRHアゴニスト（我国で使われているのはリュープリンやゾラデックス）より優れていることが判明した。 （European Journal of Urology誌　2014年12月号） ゴナックス（LH-RHアンタゴニスト）はリュープリンやゾラデックス（LH-RHアゴニスト）に比べ、全生存率で53％（p＝0.023）、PSA PFSでは29％（p＝0.017）高いことを示した。さらに有害事象を比較すると、関節関連症状（p＝0.041）、筋骨格イベント（p＝0.007）、尿路感染（p＝0.023）などは有意に少なかったが、ほてりや注射部位の反応を含む全ての有害事象の発生率は、ゴナックスの方が少し高かった（74％と68％、p＝0.002）。 　参考： http://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/all/cancernavi/news/201411/539643.html

Xofigo（塩化ラジウム-223）

2013年5月16日、FDA（米国食品医薬品局）は、骨転移を有する（他臓器に転移のない）去勢抵抗性前立腺がんの治療薬として、Xofigo（塩化ラジウム-223）を、予定より３ヵ月前倒しで承認した。治療対象となるのは、テストステロンの産生を抑制する薬物療法や去勢術を受けたことのある前立腺がん患者で、全生存期間が約３ヶ月延長することが確認された。
Xofigoは、アルファ線を放出する放射性医薬品で、骨内のミネラル成分と結合し、骨腫瘍に直接放射線を照射するため、周辺正常組織へのダメージを抑えることができる。
アルファラディンの名称で臨床試験結果をお伝えしていたものと同じ薬剤で、呼称がXofigoと変わたもの。
臨床試験で報告された主な副作用は、悪心、下痢、嘔吐、ならびに、脚、足首、足の腫脹。
血液検査における異常は、赤血球、リンパ球、白血球、血小板、好中球の減少であった。

治療用放射性医薬品としては、すでにメタストロン注（ストロンチウム-89）が、我国でも用いられているが、メタストロン注がベータ線を放出するのに対し、Xofigo（塩化ラジウム-223）はアルファ線を放出する。
ストロンチウムとラジウムは、いずれもカルシウムと似た性格を持つため、骨に集まりやすい。
ラジウムの放出するアルファ線は、ストロンチウムの放出するベータ線に比べて、放射線のエネルギーが数倍高いが、飛程距離はうんと短いため紙1枚でも遮蔽でき、体外に放射線が漏れる心配はない。
放射性ラジウム226 は、1,500年という長い半減期を持っているので、被曝が重要問題となり、取り扱いも困難だが、今回承認された 223 は、数10分という半減期なので、短時間で放射能を失ってしまう。
半減期が50日ほどのストロンチウム89の効果持続期間がほぼ３ヵ月と言われているのに対し、Xofigo がほぼ１ヵ月という理由は、この半減期の違いによるものと思われる。

アルファラディンのフェーズ３臨床試験結果

先にこの”MEMO”の中で、アルファラディン（Alpharadin：塩化ラジウム223）が
フェーズ３臨床試験中であることをお伝えしましたが、
http://higepapa.blogspot.com/2010/06/223alpharadin-asco2010-89-223-89.html
このほど、そのフェーズ３臨床試験の結果が判明しました。
（2011/9/23　EMCC・ストックホルム）

２個以上の骨転移を有する去勢抵抗性前立腺がん（CRPC）患者922例に対し、
アルファラディンを投与する群と投与しない（プラセボ投与）群に分けて、
比較試験を行ったところ、全生存期間（OS）の中央値は、
プラセボ群が11.2カ月だったのに対してアルファラディン群は14カ月で、
アルファラディン群の方がOSを有意に延長していた。

骨関連事象（SRE）の発祥までの期間も、プラセボ群8.4カ月に対し、
アルファラディン群13.6カ月で、これもアルファラディン群の方が有意に延長していた。

アルファラディンは現在、米食品医薬品局（FDA）から優先承認審査（ファストトラック）の対象として認められているので、認可が下りるのも、さほど遠い話ではなさそうです。
米国で承認されてから、日本で承認されるまでの期間がいつも長くていやになるんですが･･･
http://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/all/gakkai/sp/esmo2011/201109/521698.html&cnavi=1

ウイルス療法

さまざまな病気を引き起こすウイルスだが，うまく手なずけるとがんを効果的に攻撃する新しい治療法に道が開ける。腫瘍細胞だけで増殖するウイルスを利用するウイルス療法（virotherapy）だ。

がん患者が偶然ウイルスに感染し、そのウイルス疾患が軽快するとともにがんも縮小するということが、古くは1900年代の初めに報告されていた。その後の研究で、単純ヘルペスウイルスをはじめとするいくつかのウイルスにはがん細胞を殺す作用があることが発見され、さらに研究が進むにつれ、それは、“免疫”にも関係していることが判ってきた。
ウイルス感染が起こったことによりヒトの体中で免疫が活性化し、がん細胞に対する免疫も高まり、直接あるいは間接的にがん細胞を壊したり食べたりしてしまうという。

ウイルスをがん細胞だけに選択的に感染させて殺す臨床試験が進んでいる。現在，がん細胞には効率よく感染するが正常細胞には影響を与えないようなウイルス（特にアデノウイルス）を開発するため，さまざまな方法が試されている。

ウイルス療法の標的指向性を高めるには，大きく分けて２つのアプローチがある。１つは「遺伝子導入の標的化」で，がん細胞に特異的に感染（遺伝子導入）できるようにウイルスを改良する。もう１つは「転写活性の標的化」で，ウイルスが運ぶ遺伝子ががん細胞でのみ活性化される（転写される）ように改良する。

従来の化学療法剤に対する感受性を高めるような遺伝子をがん細胞に選択的に導入するという考え方や，ある種の酵素を作り出す遺伝子をウイルスに組み込んでがん細胞で発現させ，その酵素によって無害な化学物質を強い毒性を発揮する化学療法剤に変えるといったやり方もある。

ウイルスに蛍光物質や放射性核種の標識をつけて利用することも考えられている。これを投与するとがん細胞のところに集まってくる。将来は微小ながんの転移巣を検出する画像診断が可能になるだろう。